Científicos de la UF Scripps Biomedical Research (Estados Unidos) han identificado un gen clave que responde a las cuestiones sobre cómo las personas pueden desarrollar, con el tiempo, tolerancia a los analgésicos, una cuestión que tiene una problemática agregada al aumentar el propio peligro que ya supone de por si la adicción o sufrir una sobredosis.

 

Publicado en la revista científica 'Nature Neuroscience', este descubrimiento podría ser el inicio para una nueva generación de analgésicos diseñados con un funcionamiento diferente para que su función actúe en reducir la probabilidad en las personas que los usan de desarrollar, a la larga, dependencia de los opioides y otras drogas como la morfina y el fentanilo.

 

Cualquiera que haya sufrido un dolor intenso a causa de un derrame cerebral, un traumatismo o un cáncer, conoce de primera mano que los analgésicos recetados más efectivos pierden su efectividad con el tiempo. Esto provoca que los médicos, a menudo, tengan que prescribir dosis cada vez mayores de este tipo de medicamentos para poder proporcionar a los pacientes el mismo alivio del dolor.

 

Hasta ahora, no estaba claro por qué se desarrollaban este tipo de tolerancias a los opioides. Este nuevo estudio muestra el papel fundamental que tiene en este asunto el gen llamado PTCHD1. Este gen está implicado en la alteración del contenido de colesterol en la membrana de una célula. El descubrimiento no solo marca un nuevo camino para crear un nuevo tipo de fármacos para paliar el dolor, sino que, por otro lado, hace que los investigadores se replanteen la posibilidad de que el colesterol en las membranas celulares también pueda afectar en la forma en que las personas responden a otros medicamentos.

 

En la superficie de las células, cientos de receptores actúan como emplazamientos para que los fármacos y las moléculas biológicas puedan acoplarse. Para comprender mejor esta funciona la podemos comprar con la función que tienen un receptor de béisbol en el plato de béisbol. Dentro de nuestro cuerpo, los receptores opioides mu están especializados de forma única en capturar morfina o moléculas de medicamentos relacionados.

 

Cuando se activan estos mecanismos en las células responsables de aliviar el dolor, se producen en nuestro organismo un cambio en nuestra respiración, siendo esta más lenta e incluso hay cambios digestivos. Los investigadores nombran a este grupo de sitios de aterrizaje, en la superficie de las células, GPCR (abreviatura de receptores acoplados a proteína G). En torno a un tercio de todos los fármacos existentes actúan sobre un GPCR, por lo que han despertado un gran interés entre los estudiosos.

 

Los investigadores, para obtener una mejor comprensión de la tolerancia a los opioides, optaron por desarrollar una selección genética «imparcial» trabajando con un tipo de gusano diminuto llamado 'C. Elegans'. Los estudios genéticos no sesgados permiten que la biología del organismo muestre lo que está sucediendo, sin ideas preconcebidas sobre los genes específicos que podrían estar involucrados.

 

Se inició el estudio primero alterando el genoma de estos gusanos para agregar el receptor opioide mu de los mamíferos, para conseguir que dieran respuesta a los analgésicos. Estos gusanos, alterados genéticamente, cuando fueron tratados con fentanilo y morfina, quedaron inicialmente paralizados, pero con la exposición reiterada, el efecto de los fármacos analgésicos disminuyó y desarrollaron la tolerancia a estos.

 

La interacción de un gen y el colesterol provoca la tolerancia a los opiáceos

 

A estos gusanos alterados genéticamente se les agregaron cambios genéticos aleatorios, entre los que se incluían el silenciar varios genes. Aquellos gusanos que dejaron de mostrar tolerancia a los analgésicos fueron seleccionados para efectuar más pruebas y descubrir qué era lo que les hacía diferentes. En ellos resaltó un gen que codifica una proteína de membrana. La versión de este gen en los mamíferos más similares sería el PTCHD1.

 

El equipo analizó lo que se sabía sobre este gen en humanos, descubriendo su relación con los trastornos neuropsiquiátricos, pero se sabía poco sobre cómo funcionaba en las células. A continuación, investigaron con ratones diseñados para carecer de PTCHD1, para ver si el efecto era similar en los mamíferos. Los ratones sin el gen no solo no desarrollaron tolerancia a la exposición repetida a los opioides, sino que también experimentaron menos síntomas de abstinencia cuando se detuvo el tratamiento.

 

El PTCHD1 pertenece a una familia de genes de los que se conoce su implicación en la regulación de la acumulación de colesterol en las membranas celulares. Debido a este dato, los estudiosos investigaron si el colesterol estaba involucrado en la tolerancia. De hecho, descubrieron que la sobreexpresión de PTCHD1 redujo de forma significativa el contenido de colesterol de las membranas celulares.

 

¿Podría el enriquecimiento del colesterol en la membrana celular ser una estrategia para reducir la tolerancia a los opioides? Esta cuestión plantea que para conseguir una respuesta hay que buscar en los fármacos conocidos.

 

Tras una serie de experimentos, los investigadores llegaron a la simvastatina, un fármaco que se receta habitualmente para reducir el colesterol, que también aumenta la porción de colesterol de las lipoproteínas de alta densidad, o HDL. Los roedores tratados con simvastatina carecían de tolerancia a las pruebas repetidas de opioides.

 

Con estos últimos datos se sospecha que el colesterol afecta a los receptores celulares, ya sea de una forma u otra, uniéndose directamente a ellos, o controlando indirectamente las actividades celulares en la fase posterior. Todavía queda por delante más investigaciones, pues se sospecha que otros genes de esta familia pueden estar implicados en la regulación de los receptores celulares, como el receptor opioide mu.